Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA修复+传统肝癌治疗

“这种口服对血管壁形成显现出因素，这十分令人极度不幸。但它通过PDGF抗原对DNA翻修的从外部因素是全然差一点的，”Glazer却说。Peter M. Glazer耶鲁乳癌外围的科学研究人员挖掘出，一种被指出用途受限的抗癌口服实际上严重被低估了：这种口服能正当某些免疫系统翻修它们的DNA。这一科学成果确认在Science Translational Medicine杂志上，科学研究却说明了，将这种口服西地尼布（cediranib）与其他口服混合可用，可以对乳癌显现出致命的挫败。“开发计划DNA翻修类固醇更有了不少乳癌科技领域科学界的爱好，因为它们摧毁免疫系统中的DNA，将相当大地尽力病患，如皮肤癌和化疗，”文章的通讯作者，普林斯顿大学乳癌外围科学研究病患放射学系主任Peter M. Glazer名誉教授却说。DNA翻修有几种全然相同的方式，这就是为什么这些特定的类固醇显然非常有效的原因。“人们正在注意到，隐身DNA翻修显然非常有利于增加传统乳癌病患的。”文章第一作者，Glazer小组成员Alanna Kaplan却说：“可用Cediranib来尽力正当免疫系统翻修DNA损害，显然对许多依赖口服靶向除此以外的乳癌有用。如果我们能够确定相关联这种除此以外的乳癌，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发计划用做抑制血管壁内皮生长因子（VEGF）抗原，后者能刺激需要生长的血管壁的形成。但它的比美国FDA批准的VEGF除此以外类固醇Avastin小。然而，最近的一项临床试验挖掘出，Cediranib和Olaparib（伊娃帕尼，注册为olaparib，Lynparza）的混搭对于特定方式的卵巢癌很有效。Olaparib是第一个被批准的DNA翻修口服，可以抑制一种来由PARP的DNA翻修酶，并且由于DNA翻修基因序列BRCA1和BRCA2的甲基化，有望赶走具有DNA翻修缺陷的免疫系统。但是，Cediranib和Olaparib的混搭对于没有BRCA1/BRCA2甲基化的卵巢癌是有效的，因此科学研究人员关机了全然相同类型的乳癌（最主要癌和肺癌）中试验口服混搭的几项临床试验。Glazer和他的小组想要了解Cediranib为何有如此强大的抑制作用。科学研究人员指出，Cediranib通过关停血管壁生成，促进血管壁生长来起抑制作用。阻断血管壁生成所致内的低氧条件，即缺氧。二十年前，Glazer表明，低氧似乎都会对DNA翻修显现出因素。举例，Cediranib造成的缺氧所致DNA翻修不足。但上新科学研究挖掘出，虽然Cediranib其实有利于正当中上新血管壁的生长，但它的第二种功能显然更为强大——它在DNA翻修除此以外的中期前期关停DNA翻修。“与Olaparib全然相同，它不都会从外部阻断DNA翻修分子，正当DNA自身缝合在朋友们。它都会因素DNA翻修基因序列的表达调控，”Glazer却说。Cediranib使对Olaparib的抑制作用更为敏感，因为它通过统称词源定向翻修（HDR）的机制正当免疫系统翻修其DNA。当一条健康的DNA链被用作模板来翻修相同但受损的DNA链时，就都会发生这种情况。Cediranib的从外部抑制作用是抑制白线粒体衍生生长因子抗原（PDGFR），后者参与线粒体生长。因此，该药具有抑制血管壁生成和生长的能力。“这种口服对血管壁形成显现出因素，这十分令人极度不幸。但它通过PDGF抗原对DNA翻修的从外部因素是全然差一点的，”Glazer却说。“现今的目的是科学研究如何扩展到这种人工合成致死率在其他乳癌类型病患中的创造力，”他却说。零碎引自：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15